[쿠키과학] “종양 성장 7배 억제”… 한의학연, 다발성경화증 치료제서 항암 효과 확인

기존 다발성경화증 치료제로 대장암 면역관문을 조절해 항암 면역 반응을 높이는 약물 재창출 기술이 나왔다.

한국한의학연구원 한의기술응용센터 정환석 박사팀은 다발성경화증 치료제 ‘테리플루노마이드(Teriflunomide)’가 대장암에서 항암 면역 기능을 회복시키는 효과를 확인했다고 21일 밝혔다. 이번 연구는 안전성이 검증된 기존 약물을 활용한 약물 재창출 전략으로 빠른 임상 적용 가능성을 제시했다.

면역관문억제제는 암세포가 면역세포 공격을 피하기 위해 사용하는 신호전달 경로를 차단하는 항암제다.

하지만 대장암 환자 대부분을 차지하는 마이크로새틀라이트 안정(MSS) 유형은 종양 미세환경 내 면역억제 특성이 강해 기존 면역항암제 반응률이 낮고 내성이 쉽게 생기는 한계가 있었다.

기존 항체 기반 치료제 역시 높은 비용과 면역과민 부작용, 낮은 종양 침투율 문제가 지적됐다.

연구팀은 면역관문 단백질 PD-1과 PD-L1을 동시에 조절하는 데 주목했다.

일반적으로 암세포는 표면에 PD-L1 단백질을 발현해 면역세포 공격을 회피한다.

면역세포 표면 PD-1과 결합하면 T세포 기능이 억제되기 때문이다.

기존 면역항암제는 PD-1 또는 PD-L1 가운데 하나만 차단했다.

연구팀은 식품의약국(FDA) 승인 약물 300여 종을 탐색하는 과정에서 테리플루노마이드가 PD-1·PD-L1 면역관문을 동시에 조절하는 효과를 발견했다.

테리플루노마이드는 암세포 PD-L1 단백질이 세포 내 리소좀에서 분해되도록 유도해 발현을 감소시켰다.

동시에 면역세포 표면 PD-1과 높은 친화력(Kd=1.47 nM)으로 직접 결합해 면역 억제 신호를 차단했다.

이런 이중 작용은 T세포 활성 신호를 높여 인터루킨-2(IL-2), 인터페론 감마(IFN-γ), 종양괴사인자 알파(TNF-α), 퍼포린, 그랜자임B 등 항암 면역 인자 발현을 증가시켰다.

연구팀은 인간화 대장암 마우스 모델에 약물을 투여한 결과 종양 성장을 약 7배 억제하는 효과를 확인했다.

암세포를 직접 공격하는 CD8+ T세포는 종양 조직 내부로 2배 더 많이 침윤했고 그랜자임B 발현도 증가했다. 전신 독성은 관찰되지 않았다.

또 연구팀은 CD8+ T세포를 제거하자 항암 효과가 사라지는 현상도 확인했다. 약물 효과가 단순 세포독성이 아니라 면역세포 활성 회복에 의해 나타난다는 의미다.

이번 연구는 특히 면역항암제 비반응군으로 분류되는 MSS 대장암 환자에게 새로운 치료 가능성을 제시했다.

MSS 유형은 대장암 대부분을 차지하지만 기존 면역관문억제제 효과가 제한적이었다.

연구팀은 저분자 화합물 기반 치료 전략 장점에도 주목했다. 항체 치료제는 조직 침투율 한계와 고비용 문제가 있지만 저분자 약물은 조직 침투성이 높고 경구 투여가 가능하다.

정 박사는 “기존 승인 약물을 활용한 약물 재창출 전략으로 보다 빠른 임상 적용과 치료 효과 향상을 기대한다”며 “향후 기존 면역관문억제제와 병용 효과, 면역항암제 비반응 환자군 적용 가능성을 추가 검증할 계획”이라고 밝혔다.

한편, 이번 연구결과는 국제학술지 ‘Oncogenesis’에 게재됐다.
(논문명: Teriflunomide modulates the PD-1/PD-L1 axis and enhances antitumor immunity in colorectal cancer)

이재형 기자 jh@kukinews.com